原标题：浙大药学院王毅、赵璐、计算机科学与技术学院吴鸿智AS：AI结合高内涵筛选发现中药成分CyCL抑制铁死亡抗心力衰竭

　　心力衰竭表现为心脏结构或功能异常，是多种心脏疾病发生发展的终末病变，致死率高且缺乏有效治疗手段。铁死亡作为铁和脂质过氧化物依赖性的调节性细胞死亡形式，近期被认为在心力衰竭发生发展中起重要作用。但常规心力衰竭动物模型如心脏铁死亡小鼠模型，成本高、周期长，不适用于药物高通量筛选。与传统哺乳动物模型相比，斑马鱼因体型小、繁殖力强、胚胎透明等优势，在中药药效物质研究领域应用日益增多。因此，能否建立适用于中药药效物质发现的心力衰竭高内涵筛选模型，并快速准确地从大量动态图像中提取心功能关键指标进行药效评价，已成为关键技术挑战。

　　2023年9月8日，浙江大学药学院王毅教授、赵璐副教授团队和浙江大学计算机科学与技术学院吴鸿智教授团队，在Advanced Science在线发文“Use of Deep-Learning Assisted Assessment of Cardiac Parameters in Zebrafish to Discover Cyanidin Chloride as a Novel Keap1 Inhibitor Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity”，开发了一种可自动定位斑马鱼胚胎心室并进行心功能多参数分析的深度学习算法，首次实现了AI辅助斑马鱼心衰模型中的中药药效物质高内涵筛选。作者利用斑马鱼模式生物中构建了阿霉素诱导的心肌病变(DIC)模型，观察到心力衰竭表型并验证了铁死亡在斑马鱼DIC发生中的关键作用；继而利用采集得到的心脏荧光标记转基因斑马鱼图像数据，人工标注了2000余幅斑马鱼胚胎心室图像，训练开发计算机神经网络ZVSegNet进行心室自动分割，并获得心脏收缩末期面积、舒张末期面积和长轴短轴等心功能关键参数；进一步通过训练近300份斑马鱼心脏搏动视频，构建HRNet实现了心率的准确定量分析。

　　图1 基于斑马鱼心脏搏动图像的心功能与心率智能判定算法ZVSegNet与HRNet

　　运用上述方法，研究团队获取了300余个中药化合物的约80G动态图像数据，发现了氯化矢车菊素（CyCl）、迷迭香酸、2-O-酰基金丝桃苷等10余个具有抗心衰活性的中药成分，其中来自桑葚的活性成分CyCl抑制铁死亡抗阿霉素诱导心衰活性为首次报道。进一步在细胞与小鼠模型上证实了CyCl能有效减轻心肌细胞损伤并改善心脏功能。其中，CyCl对脂质过氧化和线粒体损伤具有较强的抑制作用，可降低铁死亡及凋亡相关细胞死亡。分子对接与热位移实验进一步表明，CyCl与Keap1之间存在直接结合，可能通过干扰Keap1-Nrf2间相互作用，增加Nrf2核内水平，进而激活下游Gpx4等抗氧化转录因子表达。Keap1中R415位点特异性突变显著减弱了CyCl对阿霉素诱导心脏毒性的保护作用。

　　相关工作发展了一种深度学习辅助的中药药效物质发现与作用机制辨析新策略，不仅为阿霉素临床使用中出现心脏毒性提供了中医药辅助治疗方案，也为人工智能时代的中药药效物质研究提供了新范例。

　　浙江大学博士研究生刘昌通为文章的第一作者，浙江大学王毅教授、赵璐副教授和吴鸿智教授为共同通讯作者。浙江大学长三角智慧绿洲创新中心、浙江大学智能创新药物研究院和浙江大学计算机辅助设计与图形学国家重点实验室等合作单位为本研究提供了大力支持。研究得到了国家自然科学基金、国家中医药管理局中医药创新团队及人才支持计划、中央高校基本科研业务费等项目的支持。

　　Advanced Science 是Wiley旗下创刊于2014年的优质开源期刊，发表材料科学、物理化学、生物医药、工程等各领域的创新成果与前沿进展。期刊为致力于最大程度地向公众传播科研成果，所有文章均可免费获取。被Medline收录，PubMed可查。最新影响因子为17.521，中科院2021年SCI期刊分区材料科学大类Q1区、工程技术大类Q1区。